UNHA NOVA TÉCNICA ABRE A PORTA Á EDICIÓN A GRAN ESCALA DO ADN PARA CURAR ENFERMIDADES
A edición xenética permite reescribir o xenoma dunha persoa para corrixir erros que producen enfermidades. É o que se logrou coa anemia falciforme, unha doenza provocada por unha mutación que fai que os glóbulos vermellos teñan forma de fouce en lugar da redonda habitual. Esa deformación impide que circulen ben polos vasos sanguíneos, provocando fortes dores e morte prematura. En decembro de 2023, EE UU aprobou o primeiro tratamento para esta enfermidade hereditaria realizado co sistema de edición CRISPR. Esas tesoiras moleculares permiten substituír o xene defectuoso que produce a hemoglobina, a proteína que transporta o osíxeno no sangue, por un que funciona correctamente.
Esta tecnoloxía xa ten aplicacións, desde as enfermidades xenéticas hereditarias á inmunoterapia do cancro, pero presenta algúns problemas de precisión, como o corte de secuencias non desexadas, parecidas ao obxectivo que se quere eliminar, ou a liberación de anacos de ADN cortados que produzan unha resposta inmune daniña para o paciente ou inestabilidade xenómica. A revista Nature acaba de publicar dous artigos nos que se describe un novo mecanismo de edición xenética potencialmente máis preciso e coa capacidade para introducir longas secuencias de ADN en lugares específicos do xenoma.
Os investigadores utilizaron a capacidade do que se coñece como xenes saltaríns (ou elementos xenéticos transponibles), elementos móbiles que poden ir a distintas partes do xenoma da célula ou mesmo doutros microorganismos e desempeñan un papel esencial na evolución e a adaptación dos seres vivos. Para os seus saltos polo xenoma, estes elementos sérvense dunhas encimas, as recombinasas, que constrúen unha ponte de ARN entre o ADN de orixe e o do lugar onde se vai a inserir.
Segundo explican os autores, de varias institucións académicas e universidades que inclúen as de Berkeley e Stanford (EE UU) e a de Tokio (Xapón), estas pontes son reprogramables e serven para elixir o lugar específico no que se pretende inserir o anaco de ADN desexado. Esta versatilidade permitiría, por exemplo, levar unha copia funcional dun xene para substituír un defectuoso que estea a causar unha enfermidade, como sucede no caso da anemia falciforme. Nun dos traballos, os autores foron capaces de levar un xene a unha rexión do xenoma da bacteria Escherichia Coli cunha precisión do 94% e cunha eficiencia de inserción do 60%.
Utilizando este mecanismo, un equipo liderado por Patrick Hsu, do Arc Institute, en Pau Alto (EE UU), demostrou que as recombinasas podíanse programar para investir, cortar ou inserir secuencias de ADN personalizadas en rexións específicas do xenoma da E. coli, o modelo elixido para probar a técnica. Ademais, os investigadores identificaron outras pontes de ARN noutros elementos transponibles, algo que suxire que existen varias encimas que serían útiles como ferramentas de edición xenética.
Hsu explica que as pontes de ARN “ofrecen a capacidade única de recoñecer e manipular simultaneamente dúas secuencias de ADN para a inserción, escisión ou investimento nun só paso, abrindo novas posibilidades que non son facilmente alcanzables cos sistemas CRISPR actuais”. “CRISPR require a reparación do ADN celular despois de facer un corte, mentres que a “edición de ponte” pode realizar a recombinación de ADN sen necesitar os mecanismos de reparación do ADN celular”, continúa o investigador, da Universidade de California en Berkeley. “Isto podería levar potencialmente a resultados de edición xenética máis seguros, porque os cortes de CRISPR poden provocar grandes eliminacións ou translocaciones non desexadas no sitio de corte”, conclúe.
Lluís Montoliu, investigador do Centro Nacional de Biotecnoloxía do CSIC que non participou no estudo, coincide na utilidade que pode ter a nova técnica para ir máis aló do CRISPR e modificar rexións maiores do xenoma de forma máis segura, algo que incrementa o potencial terapéutico. “O laboratorio de Hsu describe un novo sistema de modificación xenética de ADN que permite liquidar as carencias dos sistemas CRISPR-Cas, moi útiles para inactivar xenes por mutación ou para cambiar ou inserir/delecionar poucos nucleótidos (letras) do xenoma pero netamente ineficaces para sustentar, a nivel clínico, a inserción, deleción ou investimento de grandes secuencias de ADN, que adoitan estar presentes, como alteracións cromosómicas, en moitas enfermidades de orixe xenética”, indica.
Como limitacións, Montoliu apunta a que o sistema aínda está “asociado a modificacións noutros lugares parecidos do xenoma e cunha eficacia variable, entre un 5% e un 99%, cun rango moi amplo de resposta”, aínda que cre que “seguramente mellorará coa optimización futura do sistema”. Ademais, lembra que “os experimentos soamente repórtanse en bacterias e non sabemos se vai funcionar en células de mamíferos”.
FONTE: Daniel Mediavilla/elpais.com
0 comentarios