O achado da ‘caixa negra’ do cancro abre a porta para predicir a evolución de cada tumor

Esquema que representa o deseño do estudo. Colleitáronse mostras masivas de tecido canceroso, extraeuse ADN e realizáronse matrices de metilación. Inferiuse a dinámica evolutiva e correlacionouse con variables e resultados clínicos. As ilustracións do corpo, o tumor, o tubo Eppendorf e a máquina reproducíronse por cortesía do NIAID. A ilustración do médico foi adaptada de Science Figures, baixo unha licenza de deseño aberto 1.0. A ilustración da pantalla foi creada por Simon Dürr baixo unha licencia CC0 1.0. / nature.com/articles/s41586-025-09374-4/figures/1

O cancro non é unha enfermidade estática. Desde esa primeira célula que se corrompe e empeza a reproducirse descontroladamente, o tumor medra, evoluciona e diversifícase. Ás veces, faino rápido; outras, máis lento. Pero toda esa traxectoria vital queda gravada nalgún lugar das células tumorais e dá pistas clave para entender como se comportará cada cancro e predicir a súa evolución. Unha nova investigación científica, publicada onte, mércores, na revista Nature, atopou onde se garda toda esa información crucial das células malignas e desenvolveu un método epixenético para poder lela e interpretala. Segundo os autores, o seu programa bioinformático é capaz de descodificar a pegada que deixa o tumor desde a súa orixe, reconstruír a súa historia evolutiva e anticipar, mesmo, a progresión da enfermidade.

Trátase dun algoritmo matemático que le unhas marcas, como un código de barras identitario, que deixa a célula que deu lugar ao tumor. Eses sinais, que cambian a medida que o tumor medra e diferénciase, son como unha especie de “caixa negra” do tumor, explican os autores. Igual que nos avións a caixa negra rexistra todos os datos técnicos e conversacións de cabina da aeronave, no cancro, estas marcas epixenéticas (chámanse patróns de metilación fluctuante) revelan a identidade das células malignas, permiten reconstruír como evolucionaron e tamén predicir como se comportará o tumor no futuro. A investigación, liderada por científicos do Clínic-Idibaps de Barcelona e o Instituto de Investigación do Cancro de Londres, realizouse a partir do estudo dunhas 2.000 mostras de leucemias e linfomas, pero os autores cren que a súa metodoloxía podería funcionar en todos os tipos de cancro.

Conta Iñaki Martín-Subero, investigador ICREA, xefe do grupo de Epixenómica Biomédica do Idibaps e coordinador desta investigación, que unha das grandes trabas no coñecemento do cancro é, precisamente, “descifrar o seu pasado”. “Cando chega un paciente con cancro e diagnostícase, obtense unha biopsia do tumor, pero o que vemos de aí é só o momento presente [da enfermidade]”, explica. O que ocorreu antes, desde que esa primeira célula dexenera ata que o cancro dá a cara, segue sendo unha incógnita que pode lastrar, mesmo, a abordaxe terapéutica do paciente.

Esta investigación internacional, con todo, dá un paso adiante para alumar a traxectoria evolutiva do cancro desde a súa orixe cunha ferramenta que non é, ademais, moi cara, polo que facilita a súa viabilidade na práctica clínica, apuntan os investigadores. Martín-Subero recorre ao símil da aviación para explicar os seus achados: “Igual que a caixa negra rexistra os detalles do voo, atopamos onde se rexistran os datos do tumor: esta historia secreta do cancro queda rexistrada no epixenoma”.

O epixenoma é un armazón de compostos químicos e proteínas que se pegan aos xenes e, aínda que non modifican a súa secuencia, si provocan variacións químicas que afectan as súas funcións. A metilación, por exemplo, é un deses procesos epixenéticos que funciona como unha especie de interruptor, apagando ou acendendo a actividade dos xenes. Pero os investigadores descubriron que ese mecanismo epixenético ten unha función adicional, pois “tamén actúa como un sistema que rexistra información sobre a identidade do tumor, cando empezou, a que velocidade foi crecendo e se foi cambiando co tempo”, expón o científico.

A información necesaria para reconstruír a traxectoria evolutiva do tumor está aí, na metilación do ADN, pero descifrala non é sinxelo. A primeira ollada, nunha representación sobre o papel, o patrón de metilación parece como a imaxe dunha televisión estragada, con miles de puntos aleatorios distribuídos nunha cuadrícula sen sentido algún. De feito, durante moito tempo, os investigadores pensaron que a información acubillada neses patróns era “ruído de fondo” que estorbaba para o estudo do importante, admite Martín-Subero.

A súa investigación, con todo, revelou que eses patróns pódense descodificar con modelos matemáticos e que ese presunto “ruído” contén, en realidade, información valiosísima para o estudo do cancro. “O que antes descartabamos, agora atopamos que é unha mina de ouro, dános unha información que estaba oculta aos ollos de todo o mundo”, reflexiona.

Os investigadores aplicaron unha metodoloxía baseada nunha tecnoloxía que se axuda de intelixencia artificial para interpretar eses patróns de metilación e descifraron esa “historia secreta”, en palabras de Martín-Subero: “Puidemos saber, para cada un dos tumores [nas 2.000 mostras analizadas], cando empezou a medrar, a que velocidade medrou e cal é o seu grao de diversidade celular”.

O científico asegura que esta descodificación pode ter implicacións na práctica clínica. “Desenvolvemos unha ferramenta que nos permite entender como se desenvolveu o cancro e anticipar como vai evolucionar no futuro”, sentenza. E abunda: “Esta información do pasado permítenos saber se un cancro será máis agresivo no futuro, se cambiará co tempo ou mesmo, en tumores como a leucemia linfática crónica, que non require tratamento inmediato, podemos estimar cando será necesario tratar ao paciente”.

Esquema do método EVOPLUx que simula a dinámica evolutiva dun cancro en crecemento. EVOPLUx baséase nun modelo matemático que describe como varían as distribucións de fCpG cos parámetros evolutivos do cancro. O modelo divídese en dúas fases: antes do MRCA (τ), na que se producen cambios de metilación na liñaxe unicelular que posteriormente se transforma, e ​​despois do MRCA, na que a poboación crece exponencialmente (θ). En cada paso temporal, permítese a conmutación epigenética entre os tres estados posibles (taxas μ, ν, γ e ζ) / nature.com/articles/s41586-025-09374-4

Manel Esteller, profesor de Investigación ICREA no Instituto contra a Leucemia Josep Carreiras, móstrase cauteloso cos resultados. O investigador, que non participou neste estudo, apuntou, en declaracións ao portal Science Media Center España, que este traballo é “teórico e necesitaría dunha maior validación experimental”, polo que non se pode implementar na práctica clínica agora mesmo. A ferramenta computacional empregada é, ao seu xuízo, “prometedora”, pero lembra que xa existen “técnicas de análises de metilación do ADN en célula única que combinan xa unha rigorosa comprobación biolóxica dos resultados con novos algoritmos matemáticos e de intelixencia artificial que permiten obter resultados similares aos presentados neste estudo para esta leucemia en concreto”.

Pola súa banda, Alejo Rodríguez Fraticelli, investigador ICREA do Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB), asegura que é unha investigación “moi interesante” e pon o foco no baixo custo da técnica desenvolvida. “A verdadeira innovación está en poder utilizar esta información no epixenoma como códigos de barras moleculares para poder seguir a progresión da enfermidade, pero a moi baixo custo”, apunta. E augura que, nuns anos, pode converterse nunha ferramenta máis no arsenal dos oncólogos para diagnosticar a enfermidade e a súa progresión.

Martín-Subero admite que a súa metodoloxía aínda non está dispoñible para ser utilizada na práctica clínica convencional: “Fai falta que unha empresa poida levar isto ao mundo real”. Pero fai fincapé en que é “custo-efectiva para a información que achega”. O investigador defende, ademais, que esta investigación “abre un camiño” para comprender mellor a bioloxía do cancro. “Se coñecemos o pasado do cancro, podemos adiantarnos ao seu futuro e facer unha mellor xestión dos recursos clínicos para un mellor tratamento e unha mellor estimación do prognóstico do paciente”.

FONTE: Jessica Mouzo/elpais.com/ciencia